Efecto de la Vitamina E en Células Peritubulares de Testículos de Ratones Mus musculus Tratados con Ácido Valproico Durante el Estado Fetal y Pubertad / Effect of Vitamin E on Peritubular Cells from Testis of Mus musculus Mice Treated with Valproic Acid During the Fetal Stage and Puberty

El ácido valproico (VPA) es un fármaco antiepiléptico teratógenico que, al ser administrado durante etapas tempranas del embarazo, puede producir alteraciones en el desarrollo embriofetal, las que se manifiestan tanto a nivel del sistema nervioso como del testículo. No obstante, se ha reportado que la administración de vitamina E (VE) podría revertir dichas alteraciones. El objetivo del presente estudio fue determinar el efecto protector de la VE a nivel testicular en fetos y ratones púberes expuestos a VPA durante la fase embrionaria de su desarrollo. Se utilizó un total de 30 ratones hembra adultas gestantes (Mus musculus) cepa BALB/c, las cuales se dividieron en 6 grupos. El estudio contempló el análisis de fetos machos a los 17,5 días post-coital (dpc) y machos juveniles a las 6 semanas post-natal. A los grupos 1 y 4 se les administró 0,3 mL de solución fisiológica (grupos control para 17,5 dpc y 6 semanas postnatal, respectivamente). A los grupos 2 y 5 se les suministró la cantidad de 600 mg/kg de VPA (grupos VPA), en tanto que a los grupos 3 y 6 se les aplicó la misma dosis de VPA complementada con 200 UI de VE (grupos VPA+VE). Se describió la histología normal y patológica del compartimento peritubular del testículo. En los grupos VPA se evidenció una degeneración de la pared peritubular, y atrofia de túbulos seminíferos, así como exfoliación de las células germinales. Por el contrario, en los grupos VPA+VE tales signos no fueron observados y la morfología presentó aspecto normal solo con algunas alteraciones focales. Estos resultados corroboran el hecho que la administración de VE contrarresta en parte, los efectos deletéreos que ocasiona el VPA.

SUMMARY: Valproic acid (VPA) is a teratogenic antiepileptic drug that, when administered during the early stages of pregnancy, can produce alterations in embryo-fetal development, which manifest both at the level of the nervous system and the testicle. However, it has been reported that the administration of vitamin E (VE) could reverse these alterations. The study aimed to determine the protective effect of VE at the testicular level in fetuses and pubertal mice exposed to VPA during the embryonic phase of their development. 30 pregnant adult female mice (Mus musculus) BALB/c strain were used, which were divided into 6 groups. The study included the analysis of male fetuses at 17.5 days post-coital (dpc) and juvenile males at 6 weeks post-natal. Groups 1 and 4 were administered 0.3 mL of physiological solution. Groups 2 and 5 were given 600 mg/kg of VPA (VPA groups), while groups 3 and 6 were given the same dose of VPA supplemented with 200 IU of VE (VPA+VE). The normal and pathological histology of the peritubular compartment of the testis was described. In the VPA groups, degeneration of the peritubular wall, and atrophy of the seminiferous tubules, as well as exfoliation of the germ cells, were evident. On the contrary, in the VPA+VE groups such signs were not observed and the morphology presented a normal appearance with only some focal alterations. These results corroborate the fact that the administration of VE partially counteracts the deleterious effects caused by VPA.

Agonistas de receptores adrenérgicos α-2, Ácido Valproico y Carbamazepina como tratamiento adyuvante en la abstinencia alcohólica moderada-grave: Revisión Sistemática / α-2 adrenergic recipients, Valproic and Carbamazepine Acids as a adjuvant treatment in moderate-grave alcoholic abstinence: Systematic Review

La dependencia del alcohol se encuentra entre los principales factores de riesgo para la salud en la mayoría de los países desarrollados y en desarrollo.El éxito terapéutico en la abstinencia modera-grave podría incrementarse con tratamiento adyuvante a las benzodiacepinas. En nuestro medio los agonistas alfa2 (clonidina y dexmedetomidina), ácido valproico y carbamazepina son los de mayor uso. El objetivo de este trabajo fue realizar la búsqueda exhaustiva, análisis crítico y resumen de la evidencia para proporcionar una visión general de la efectividad de estos fármacos cuando son utilizado sin tiempo determinado de tratamiento comparados entre sí, contra ninguna intervención, placebo u otras intervenciones. Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos (Pubmed/MEDLINE, LILACs, EMBASE). Dos revisores seleccionaron, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos de forma independiente mediante el software Covidence. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Realizamos metanálisis utilizando RevMan 5. 3 y análisis de subgrupos por diseño de estudio. Se incluyeron 22 estudios donde ninguno de ellos presentó bajo riesgo de sesgo en todos los dominios, y la mayoría de los estudios presentaron al menos un dominio con alto riesgo de sesgo. Estudios con resultados estadísticamente bajos mostraron que la dexmedetomidina y el ácido valproico disminuyen los requerimientos de benzodiacepinas en pacientes que recibían placebo. Además, cuando se combinan ácido valproico con benzodiacepinas logran una disminución estable y continua de la abstinencia medido en escala CIWA-Ar. La clonidina fue la única descripta que presentaba disminución en la frecuencia cardiaca frente a placebo con alta significancia, situación clínica a tener presente frente al síndrome simpaticomimético que caracteriza al síndrome de abstinencia por alcohol.

Alcohol dependence is among the main risk factors for health in most developed and developing countries. Therapeutic success in moderate-Grave abstinence could be increased with adjuvant treatment to benzodiazepines. In our environment, agonists Alfa 2 (clonidine and dexmedetomidine), valproic acid and carbamazepine are the most used. The objective of this work was to carry out the thorough search, critical analysis and summary of the evidence to provide an overview of the effectiveness of these drugs when used without a certain time of treatment compared to each other, against any intervention, placebo or other interventions. A bibliographic search was carried out in databases (Pubmed/ Medline, Lilacs, Embase). Two reviewers selected, extracted the data and evaluated the bias risk of independently included studies using the COVIDENCE software. The disagreements were resolved by consensus. We perform meta-analysis using Revman 5. 3 and subgroup analysis by study design. 22 studies were included where none of them presented under a risk of bias in all domains, and most studies presented at least one domain with high bias risk. Studies with statistically low results showed that dexmedetomidine and valproic acid decrease the requirements of benzodiazepines in patients receiving placebo. In addition, when valproic acid is combined with benzodiazepines achieve a stable and continuous decrease in abstinence measured in CIWA-AR scale. Clonidine was the only one described that presented a decrease in heart rate against placebo with high significance, clinical situation to be in mind in front of the sympathomimetic syndrome that characterizes alcohol withdrawal syndrome

Pancreatitis inducida por ácido valproico: reporte de caso / Valproic acid induced pancreatitis: Case report / Pancreatite induzida por ácido valpróico: relato de caso

La pancreatitis en pediatría se consideraba anteriormente una enfermedad poco fre­cuente; en la actualidad se reportan 13.2 casos por 100 000 niños/año. La causa más importante de pancreatitis en la población pediátrica, después de la etiología biliar, son los medicamentos (13% de los casos). Uno de los principales medicamentos como causa de pancreatitis en pediatría es el ácido valproico (AV); el cual puede inducir una pancreatitis aguda. Aquí se presentará el primer caso de pancreatitis por AV en población pediátrica reportado en Colombia. Se trata de un paciente de cuatro años, con trastorno en el neurodesarrollo por un síndrome de TORCH, quien tomaba AV a largo plazo por un trastorno de la conducta. Ingresó a una institución de alta complejidad donde se diagnostica pancreatitis aguda con signos de necrosis en tejido pancreático secundario a uso de AV. Se suspendió el medicamento con resolución de su cuadro clínico y alta médica hacia el día 15

Pediatric pancreatitis was previously considered a rare disease. Currently, 13.2 cases are reported per 100,000 children/year. The most important cause of pancreatitis in the pediatric population, after biliary etiology, are medications (13% of cases). One of the main medications as a cause of pediatric pancreatitis is valproic acid (VA), which can lead to acute pancreatitis. Here we will present the first case of VA pancreatitis in the pediatric population reported in Colombia. This is a four-year-old patient, with a neurodevelopmental disorder due to TORCH syndrome, who was taking VA long-term for a conduct disorder. He was admitted to a highly complex institution where acute pancreatitis was diagnosed with signs of necrosis in pancreatic tissue secondary to the use of VA. The medication was discontinued with resolution of his set of symptoms and medical discharge around day 15.

A pancreatite pediátrica era anteriormente considerada uma doença rara; atualmente, 13,2 casos por 100 000 crianças/ano são relatados. A causa mais importante de pancreatite na população pediátrica, depois da etiologia biliar, são os medicamentos (13% dos casos). Uma das principais medicações como causa de pancrea-tite em pediatria é o ácido valpróico (VA); que podem induzir pancreatite aguda. Aqui apresentaremos o primeiro caso de pancreatite AV na população pediátrica relatado na Colômbia. Trata-se de uma paciente de quatro anos de idade, com transtorno do neuro-desenvolvimento devido à síndrome TORCH, que fazia uso de AV de longa duração para um transtorno de conduta. Ele foi internado em uma instituição de alta complexidade onde foi diagnosticado pancreatite aguda com sinais de necrose no tecido pancreático secundário ao uso de AV. A medicação foi suspensa com resolução do quadro clínico e alta médica por volta do 15º dia

Ácido valproico y ganancia de peso en pacientes con tratamiento antiepiléptico: una revisión sistemática

Introducción: El ácido valproico es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de varias enfermedades, entre ellas la epilepsia. Aunque se lo considera un fármaco seguro presenta distintos efectos adversos entre ellos el más común es el aumento considerable de peso corporal. Objetivo: Identificar la relación entre el uso de ácido valproico en pacientes con tratamiento antiepiléptico y la ganancia de peso. Método: Revisión sistemática realizada en la Universidad Abierta Interamericana, en la que se realizó una búsqueda exhaustiva de estudios en la base de datos PubMed con términos MesH sobre Valproic acid AND weight gain. Una vez seleccionados los artículos tras la aplicación de criterios de inclusión y exclusión quedaron 17, los que fueron útiles para llevar a cabo esta investigación. Resultados: La información de los artículos hallados revela que los mecanismos a través del cual el ácido valproico puede generar este incremento de peso corporal aún no están del todo esclarecidos. Se han propuesto varias hipótesis; las más frecuentes en la literatura son: la hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, así como también la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina, entre otros. Los pacientes que presentan ganancia de peso tienen importantes consecuencias para la salud, en particular, el desarrollo de obesidad y la asociación con dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y aterosclerosis. Además, al generar cambios en la imagen corporal puede traer aparejada depresión, disminución de la autoestima y confianza en sí mismo, lo que provoca el incumplimiento y abandono del tratamiento. Conclusiones: Se observa la relación de causalidad del ácido valproico sobre la ganancia de peso en pacientes que padecen epilepsia.

Introduction: Valproic acid is a drug used in the treatment of various diseases, including epilepsy. Although it is considered a safe drug, it presents different adverse effects, among them the most common is the considerable increase in body weight. Objective: To identify the relationship between the use of valproic acid in patients with antiepileptic treatment and weight gain. Method: Systematic review carried out at the Universidad Abierta Interamericana, Argentina, in which an exhaustive search of studies was carried out in the PubMed database with MeSH terms on Valproic acid AND weight gain. Once the articles were selected after applying the inclusion and exclusion criteria, 17 remained, which were useful to carry out this research. Results: The information from the articles found reveals that the mechanisms through which valproic acid can generate this increase in body weight are still not fully clarified. Several hypotheses have been proposed; the most frequent in the literature are: hyperinsulinemia and insulin resistance, as well as hyperleptinemia and leptin resistance, among others. Patients who present weight gain have important health consequences, particularly the development of obesity and the association with dyslipidemia, arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus, and atherosclerosis. In addition, by generating changes in body image, it can bring depression, decreased self-esteem and self-confidence, which causes non-compliance and abandonment of treatment. Conclusions: The causal relationship of valproic acid on weight gain in patients with epilepsy is observed.

Introdução: O ácido valpróico é um fármaco utilizado no tratamento de diversas doenças, entre elas a epilepsia. Apesar de ser considerado um medicamento seguro, apresenta diversos efeitos adversos, dentre eles o mais comum é o aumento considerável do peso corporal. Objetivo: Identificar a relação entre o uso de ácido valpróico em pacientes em tratamento antiepiléptico e o ganho de peso. Método: Revisão sistemática realizada na Universidad Abierta Interamericana, na qual foi realizada uma busca exaustiva de estudos na base de dados PubMed com termos MeSH sobre ácido valpróico AND ganho de peso. Uma vez selecionados os artigos após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, restaram 17, que foram úteis para a realização desta pesquisa. Resultados: As informações dos artigos encontrados revelam que os mecanismos pelos quais o ácido valpróico pode gerar esse aumento de peso corporal ainda não estão totalmente esclarecidos. Várias hipóteses foram propostas; os mais frequentes na literatura são: hiperinsulinemia e resistência à insulina, assim como hiperleptinemia e resistência à leptina, entre outros. Pacientes que apresentam ganho de peso trazem importantes consequências para a saúde, principalmente o desenvolvimento de obesidade e associação com dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2 e aterosclerose. Além disso, por gerar alterações na imagem corporal, pode trazer depressão, diminuição da autoestima e da autoconfiança, o que ocasiona a não adesão e abandono do tratamento. Conclusões: Observa-se a relação causal do ácido valpróico com o ganho de peso em pacientes com epilepsia.

Síndrome DRESS inducido por ácido valproico en una niña que respondió a la ciclosporina con análisis de HLA / Valproic acid-induced DRESS in a child responding to cyclosporine with HLA analysis

El síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos, es una reacción rara potencialmente mortal que causa una erupción grave y que puede provocar insuficiencia multiorgánica. Como con otras erupciones medicamentosas graves, los linfocitos T específicos para un medicamento tienen una función crucial en el síndrome DRESS. El modelo de hapteno/pro-hapteno, el modelo de interacción farmacológica y el modelo alterado de repertorio de péptidos son tres modelos diferentes desarrollados para describir la relación/interacción entre un medicamento o sus metabolitos y el sistema inmunitario. Analizamos nuestra experiencia con el tratamiento con ciclosporina en un caso de síndrome DRESS resistente a esteroides causado por ácido valproico en una niña y sus resultados clínicos, de laboratorio y de antígeno leucocitario humano (HLA).

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), also known as drug-induced hypersensitivity syndrome, is a potentially life-threatening rare reaction that causes a severe rash and can lead to multiorgan failure. As in other severe drug eruptions, drug-specific T lymphocytes play a crucial role in DRESS. The hapten/pro-hapten model, pharmacological interaction model, and altered peptide repertoire model are three different models developed to describe the relationship/interaction between a medication or its metabolites and the immune system. We discuss our experience with cyclosporine treatment in a steroid-resistant DRESS syndrome caused by valproic acid in a girl, as well as her clinical, laboratory, and human leukocyte antigens (HLA) study results

Encefalopatia hiperamonêmica associada ao valproato na hemorragia subaracnóidea: um diagnóstico a considerar / Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy in subarachnoid hemorrhage: a diagnosis to consider

RESUMO Objetivo: A hemorragia subaracnóidea é uma doença prevalente com alta morbidade e mortalidade. Inúmeras complicações contribuem para a lesão cerebral e desafiam o médico no diagnóstico e tratamento. A encefalopatia hiperamonêmica associada ao valproato é uma entidade rara, subdiagnosticada, grave e importante a ser considerada. Apresentamos o caso de um paciente com hemorragia subaracnóidea que recebeu profilaxia anticonvulsivante com valproato e evoluiu com piora neurológica associada a níveis plasmáticos elevados de amônia e descargas periódicas no eletroencefalograma, sem outras causas identificáveis. A interrupção do tratamento com ácido valproico e a normalização dos níveis plasmáticos de amônia resultaram em melhora do quadro neurológico e eletroencefalográfico.

ABSTRACT Objective: Subarachnoid hemorrhage is a prevalent disease with high morbidity and mortality. Numerous complications contribute to brain injury and defy the clinical practitioner on diagnosis and management. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy is a rare, underdiagnosed, serious and important entity to consider. We present a case of a patient with subarachnoid hemorrhage who received anticonvulsant prophylaxis with valproate and developed neuroworsening associated with high levels of ammoniemia and periodic discharge electroencephalographic patterns without other identifiable causes. Discontinuing valproic acid treatment and normalization of ammoniemia resulted in improvement in clinical and electroencephalographic neurological status.

Valproic acid and bladder healing: an experimental study in rats / Ácido valpróico e cicatrização em bexiga: estudo experimental em ratos

ABSTRACT Purpose: to recognize the effects of valproic acid (VPA), an epigenetic drug, on the bladder healing process, in rats. Method: twenty male Wistar rats were divided in two groups: experimental (A), treated with VPA (150mg/Kg/day), and control (B) with 0.9% sodium chloridrate. Healing was analyzed on the third and seventh days, evaluating the inflammatory reaction, collagen synthesis and angiogenesis. Results: inflammatory reaction on the third day was minimal and acute in both groups. On the seventh day, it was subacute in both groups, moderate intensity in group A and minimal in group B (p=0.0476). Collagen III intensity, marked by immunohistochemistry, was similar in both groups. Collagen I intensity on the third day was similar in both groups, but on the seventh day it was higher in experimental than control (p=0.0476). Collagen evaluation by picrosiriusred allowed to verify that the presence of collagen III was similar in both groups (p=0.3312) on the third day, and it was higher in control on the seventh day (p=0.0015). Collagen I showed similarity on the third day (p=0.3100), and it was higher in control on the seventh day (p=0.0015). Vessel marked with anti-SMA counting showed fewer vessels on the third (p=0.0034) and seventh day (p=0.0087) in experimental group. The lower intensity of angiogenesis was confirmed with anti-CD34, on the third day (p=0,0006) and on the seventh day (p=0,0072). Conclusion: VPA determined alterations in the bladder healing process, in rats, with lower collagen density and less angiogenic activity, but without compromising the integrity of the organ.

RESUMO Objetivo: reconhecer os efeitos do ácido valpróico (VPA), uma droga epigenética, no processo de cicatrização da bexiga, em ratos. Método: vinte ratos Wistar machos foram divididos em dois grupos: experimental (A), utilizando VPA (150mg/Kg/dia), e controle (B), tratados com cloreto de sódio 0,9% por gavagem. A cicatrização da bexiga foi analisada no terceiro e sétimo dia, estudando-se a reação inflamatória, síntese de colágeno, reepitelização e angiogênese. Resultados: a reação inflamatória no terceiro dia foi mínima e aguda em ambos os grupos. No sétimo dia, foi subaguda em ambos os grupos com intensidade moderada no grupo A e mínima no grupo B (p=0,0476). A intensidade do colágeno III, marcada pela imuno-histoquímica, foi semelhante nos dois grupos, nos dois tempos estudados. A intensidade de colágeno I no terceiro dia foi semelhante nos dois grupos, e maior no sétimo dia no grupo experimental (p=0,0476). A avaliação do colágeno pelo picrosiriusred mostrou que a presença de colágeno III foi semelhante em ambos os grupos (p=0,3312) no terceiro dia, e maior no controle no sétimo dia (p=0,0015). O colágeno I foi semelhante no terceiro dia (p=0,3100), e maior no controle no sétimo dia (p=0,0015). A contagem de vasos marcados pelo anti-SMA mostrou menos vasos no terceiro (p=0,0034) e sétimo dia (p=0,0087) no grupo experimental, confirmado pelo anti-CD34, no terceiro (p=00006) e no sétimo dia (p=0,0072). Conclusão: o VPA determinou alterações no processo de cicatrização da bexiga, em ratos, com menor densidade de colágeno e menor atividade angiogênica, mas sem comprometer a integridade do órgão.

Effects of vitamin e on the epithelial-mesenchymal transition in testicular development exposed to valproic acid / Efectos de la vitamina e en la interacción epitelio-mesenquimático en el desarrollo testicular expuesto a ácido valproico

SUMMARY: In testicular differentiation, somatic cells must adopt a specific destiny towards sustentacular, peritubular and interstitial cells, being fundamental for the morphogenesis of seminiferous tubules, mediated by morphogens such as Desert Hedgehog (DHH), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and fibroblastic growth factor 2 (FGF-2). Its alteration could be related to failures in the development mechanisms, such as those caused by valproic acid (VPA), which can be reversed with vitamin E (VE). The objective of the study was to evaluate the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in the testicular development of mice exposed to VPA and VE. 12 groups of pregnant female mice were formed that were separated by days post-coital (dpc) at 12.5 dpc, 17.5 dpc and 6 weeks postnatal, each one subdivided into 4 groups of 5 pregnant women each. Subgroups received different treatments from the beginning to the end of gestation orally: 600 mg/kg of VPA, 600 mg/kg of VPA and 200 IU of VE, 200 IU of VE and the control group 0.3 mL of 0.9% physiological solution. Immunohistochemistry was performed for the detection of DHH, IGF-1 and FGF-2. Immunolocalization of DHH was observed in all stages, with more evident significant differences in integrated optical density (IOD) and percentage of immunoreaction area at 6 weeks postnatal, being lower in the VPA group. In IGF-1, lower intensity and distribution of immunostaining was observed in the fetal and pubertal stages in the VPA groups, a similar situation with FGF-2, but only evident at 17.5 dpc, with significant differences. These results demonstrate that VPA can alter EMT between somatic cells in testicular development, with VE being an agent capable of attenuating this process.

RESUMEN: En la diferenciación testicular, es necesario que las células somáticas adopten un destino específico hacia células sustentaculares, peritubulares e intersticiales, siendo fundamental para la morfogénesis de los túbulos seminíferos, mediado por morfógenos como Desert Hedgehog (DHH), Factor de Crecimiento Fibroblástico 2 (FGF-2) y Factor de Crecimiento símil a Insulina (IGF-1). Su alteración se podría relacionar a fallas en los mecanismos de desarrollo, como los que ocasiona el ácido valproico (VPA), los cuales pueden ser revertidos con la vitamina E (VE). El objetivo de estudio fue evaluar la transición epitelio-mesenquimática (EMT) en el desarrollo testicular de ratones expuestos a VPA y VE. Se conformaron 12 grupos de ratones hembra gestantes que se separaron por días post-coital (dpc) a los 12.5 dpc, 17.5 dpc y 6 semanas post-natal, cada uno subdividido en 4 grupos de 5 gestantes cada uno. Cada subgrupo recibió diferentes tratamientos desde el inicio hasta el término de la gestación vía oral: 600 mg/kg de VPA, 600 mg/kg de VPA y 200 UI de VE, 200 UI de VE y el grupo control 0,3 mL de solución fisiológica 0,9%. Se realizó técnica inmunohistoquímica para la detección de DHH, IGF-1 y FGF-2. Se observó la inmunolocalización de DHH en todos los estadios, con diferencias significativas más evidentes en la densidad óptica integrada (IOD) y porcentaje de área de inmunoreacción a las 6 semanas post-natal, siendo menor en el grupo VPA. En IGF-1, se observó en la etapa fetal y puberal menor intensidad y distribución de la marcación en los grupos VPA, situación similar con la inmunomarcación de FGF-2, pero sólo evidenciándose a los 17.5 dpc, con diferencias significativas. Estos resultados demuestran que el VPA puede alterar la EMT entre las células somáticas en el desarrollo testicular, siendo la VE un agente capaz de atenuar este proceso.

Reporte de caso: intoxicación por ácido valproico y hallazgos neuropsiquiátricos / Case report: valproic acid intoxication and neuropsychiatric findings

PEl Ácido Valproico (AVP), fármaco ampliamente conocido por sus propiedades antiepilépticas para el manejo de la epilepsias parciales y simples. Es también utilizado dentro de la Psiquiatría como estabilizador del humor y apoyo en el tratamiento de episodios de manía donde el uso del litio está contraindicado. Presentamos el caso de un hombre de 53 años con trastorno esquizoafectivo no especifico y mala adherencia al tratamiento, quien al iniciar manejo con AVP desarrolló una intoxicación por este fármaco, independiente a los niveles en suero de este, revolviéndose con líquidos intravenosos y reajuste de dosis.

Valproic Acid (VA), a widely known medication being used in partial and simple epilepsy treatment because of its antiepileptic properties. It's also used within Psychiatry as a mood stabilizer and the support in the treatment for manic episodes on which lithium its contraindicated. We present the case of a 53-year-old man with nonspecified schizoaffective disorder and poor adherence to treatment, when initiated treatment with VA developed drug toxicity that was independent of VA serum levels, resolving with intravenous fluids and dose readjustment.

Hiperplasia gengival associada ao uso de anticonvulsivantes à base de ácido valpróico / Gingival hyperplasia associated with the use of valproic acid-based anticonvulsants

Anticonvulsivantes são drogas capazes de modificar a resposta dos tecidos gengivais a processos inflamatórios na presença ou não de placa bacteriana, induzindo o crescimento gengival. O presente trabalho revisou a respeito das alterações periodontais exacerbadas pela utilização de anticonvulsivantes à base de ácido valpróico. Foram incluídos no estudo todos os trabalhos que pudessem descrever algo a respeito das características bioquímicas e farmacológicas do ácido valpróico e sua correlação com as alterações periodontais hiperplásicas. A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases Scopus, PubMed, BVS, Web of Science e Scielo utilizando os descritores "sodium valproate" "valproic acid" "gingival enlargement" e "gingival hyperplasia". Como resultado, um total de 111 referências foram encontradas e 54 artigos contemplavam todos os critérios de inclusão e foram submetidos a análise qualitativa. Algumas hipóteses sugerem um papel determinante dos fibroblastos, citocinas inflamatórias e também com a síntese de metaloproteinases na resposta tecidual. Concluiu-se que o mecanismo interveniente na histopatogênese do tecido conjuntivo desencadeadas pelo ácido valpróico e com repercussões nos tecidos periodontais ainda é pouco compreendido e apresentam pouca relação com o acúmulo de biofilme dentário, sendo decorrentes mais por mecanismos atribuídos ao próprio medicamento (AU)

Anticonvulsants are drugs capable of modifying the response of gingival tissues to inflammatory processes in the presence or absence of plaque, inducing gingival growth. The present study reviewed the periodontal changes exacerbated by the use of valproic acid-based anticonvulsants. All studies that could describe something about the biochemical and pharmacological characteristics of valproic acid and its correlation with hyperplasic periodontal changes were included in the study. The literature search was carried out in the bases of Scopus, PubMed, BVS, Web of Science and Scielo using the descriptors "sodium valproate" "valproic acid" "gingival enlargement" and "gingival hyperplasia". As a result, a total of 111 references were found and 54 articles covered all the inclusion criteria and were included in the qualitative analysis. Some hypotheses suggest a role of fibroblasts, inflammatory cytokines and also the synthesis of metalloproteinases in the tissue response. It was concluded that the mechanism involved in the histopathogenesis of connective tissue triggered by valproic acid and with repercussions on the periodontal tissues is still poorly understood and presents little relation with the accumulation of dental biofilm, being more due to mechanisms attributed to the drug itself (AU)

El ácido valproico como agente sensibilizador al tratamiento anticáncer / Valproic acid as a sensitizing agent in anticancer treatment

Resumen El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico con más de 50 años de uso clínico. En la década pasada se descubrieron sus efectos anticancerígenos. El análisis de grupos de pacientes que utilizaron este fármaco durante años ha mostrado que disminuye la frecuencia de cáncer de cabeza y cuello. Estudios recientes evidencian el efecto anticáncer al combinar el ácido valproico con la quimioterapia, terapia biológica e inhibidores de sistemas antioxidantes, con resultados excepcionales. En esta revisión se analiza el metabolismo del ácido valproico y su aplicación contra el cáncer.

Abstract Valproic acid is an antiepileptic drug with more than 50 years of clinical use. In the past decade, its anticancer effects were discovered. Analyses in groups of patients who used this drug for years have shown that it decreases the frequency of head and neck cancer. Recent studies show the anticancer effect of combining valproic acid with chemotherapy, biological therapy and antioxidant systems inhibitors, with exceptional results. In this review, we analyze the metabolism of valproic acid and its application against cancer.

The alterations of microvasculature, tyrosine phosphorylation, and lipid peroxidation in kidney of rats treated with valproic acid / Alteraciones de la microvasculatura, fosforilación de tirosina y peroxidación lipídica en riñones de ratas tratadas con ácido valproico

SUMMARY: Valproic acid (VPA), an antiepileptic drug, has been demonstrated to damage histology and to change tyrosine phosphorylation patterns with increased oxidative stress in perirenal tissues. This study aimed to investigate the effect of VPA on microstructure, tyrosine phosphorylation, and lipid peroxidation of rat kidney. Adult male rats were divided into control and VPA-treated groups intraperitoneally injected with normal saline and VPA 500 mg/kgBW for 10 consecutive days, respectively (n = 7 each). The blood serum was examined for biochemical levels. The kidney tissues were routinely processed for histological observation. Total proteins from kidney were extracted to assay the malondialdehyde (MDA) levels and phosphorylation expression. The results showed that VPA significantly decreased blood glucose levels while tend to increase urea nitrogen and creatinine. MDA levels in VPA group were significantly higher that of control. Renal cortex of VPA-treated animals revealed vasodilatations. Although the ratio of a renal phosphorylated 72 kDa protein/ beta actin expression seemed to be not different in both groups, VPA significantly decreased the intensity of beta actin. In conclusion, VPA dilates renal microvasculature with increasing of MDA but suppresses the actin expression.

RESUMEN: Se ha demostrado que el ácido valproico (AVP), un fármaco antiepiléptico, daña la histología y cambia los patrones de fosforilación de la tirosina con el aumento del estrés oxidativo en los tejidos perirrenales. Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto del AVP en la microestructura, la fosforilación de la tirosina y la peroxidación lipídica del riñón de rata. Se dividieron ratas macho adultas en grupos control y tratados con AVP. Durante 10 días consecutivos fueron inyectadas por vía intraperitoneal con solución salina normal y 500 mg / kg de PC respectivamente (n = 7 cada uno). Se analizó el suero sanguíneo para determinar los niveles bioquímicos. Los tejidos renales se procesaron de forma rutinaria para la observación histológica. Las proteínas totales del riñón se extrajeron para analizar los niveles de malondialdehído (MDA) y la expresión de la fosforilación. Los resultados mostraron que el AVP disminuyó significativamente los niveles de glucosa en la sangre, mientras que tienden a aumentar el nitrógeno ureico y la creatinina. Los niveles de MDA en el grupo de AVP fueron significativamente más altos que los del control. La corteza renal de los animales tratados con AVP reveló vasodilataciones. Aunque la proporción de una expresión de proteína / actina de 72 kDa fosforilada renal no parece ser diferente en ambos grupos, el AVP disminuyó significativamente la intensidad de la actina beta. En conclusión, el AVP dilata la microvasculatura renal al aumentar el MDA, pero suprime la expresión de actina.

Ácido valproico, una causa infrecuente de pancreatitis aguda en pediatria: Reporte de un caso / Valproic acid, an infrequent cause of acute pancreatitis in pediatrics: Case report

El ácido valproico es una droga ampliamente usada desde su autorización por la FDA y a la fecha es usada en esquemas de monoterapia o combinada con otros anticonvulsivantes para diferentes tipos de crisis. El ácido valproico muestra ventajas sobre otros anticonvulsivantes por mostrar menores efectos adversos, así como una menor frecuencia de disfunción cognitiva y efectos del sistema nervioso central, lo que permite estar más alerta; dentro de sus efectos adversos están las náuseas, vómitos y temblores. Los efectos tóxicos pueden ser dependientes de dosis o idiosincrásicos. De las idiosincrasias se describe la alopecia, aplasia medular, hepatotoxicidad inmunomediada y pancreatitis. Los casos reportados de pancreatitis asociados a ácido valproico son pocos y en general la mayoría son leves y autolimitados. Reportamos un caso de pancreatitis con efusión pleural izquierda, trombosis venosa portal y esplénica con subsecuente pseudoquiste pancreático

Valproic acid is a widely used drug since its authorization by the FDA and to date it is used in monotherapy schemes or combined with other anticonvulsants for different types of seizures. Valproic acid shows advantages over other anticonvulsants because it shows less adverse effects, as well as a lower frequency of cognitive dysfunction and central nervous system effects, which allows to be more alert; Nausea, vomiting and tremors are among its adverse effects. The toxic effects can be dose dependent or idiosyncratic. Alopecia, medullar aplasia, immune-mediated hepatotoxicity and pancreatitis are described in the idiosyncrasies. The reported cases of pancreatitis associated with valproic acid are few and in general most are mild and self-limiting. We report a case of pancreatitis with left pleural effusion, portal vein thrombosis and splenic with subsequent pancreatic pseudocyst.

Antioxidant capacity of Momordica charantia extract and its protective effect on testicular damage in valproic acid-induced rats / Capacidad antioxidante del extracto de Momordica charantia y su efecto protector sobre el daño testicular en ratas inducidas con ácido valproico

Although Momordica charantia (MC) has preventive effects on tissue injuries, antioxidant capacity and protective effect of MC pulp and peel (MCP) on valproic acid (VPA)-testicular damage have never been reported. Fresh MCPs were aqueous extracted and determined for antioxidant capacity and momordicine I level by HPLC. Male rats were divided into 5 groups (control, VPA (500 mg/kgBW), MCP20/40/ or 80 mg/kgBW+VPA). In 30 experimental days, animals were pretreated with different doses of MCPs for 20 days before VPA injection for 10 consecutive days. Sperm concentration, testosterone hormone, and testicular histology of all groups were investigated. Expressions of testicular tyrosine phosphorylated and steroidogenic acute regulatory (StAR) proteins were examined by Western blot. Results showed that MCP contains TPC (39.24±0.65 ug/mg garlic acid), antioxidant capacities (FRAP=33.08±0.21 ug/ mg ascorbic acid equivalent, IC50 of DPPH=389.8±3.20 ug/ml), and momordicine I (404.9 mg/g MCP). Sperm concentration in MCP80+VPA group was increased as compared to VPA group. Testosterone level in MCP treated groups was significantly increased. MCP protected testicular damage and could prevent the decrease of StAR and a 50-kDa phosphorylated protein expression in VPAtreated testis. In conclusion, MCP has antioxidant activities and can prevent male reproductive toxicity in VPA-induced rats.

A pesar que la Momordica charantia (MC) tiene efectos preventivos sobre las lesiones en los tejidos, capacidad antioxidante y un efecto protector de la pulpa y la cáscara de MC (CMC) sobre el ácido valproico (AVP), aún no se ha informado efectos sobre el daño testicular. Las CMC frescas fueron extraídas de forma acuosa y se determinó la capacidad antioxidante y el nivel de Momordicina I por HPLC. Las ratas machos se dividieron en 5 grupos: control, AVP (500 mg/kg de peso corporal), CMC20 / 40 / u 80 mg/kg de peso corporal + AVP . En 30 días experimentales, los animales fueron pretratados con diferentes dosis de CMC durante 20 días antes de la inyección de AVP durante 10 días consecutivos. Se investigó la concentración de espermatozoides, la hormona testosterona y la histología testicular de todos los grupos. Las expresiones de proteínas reguladoras agudas (StAR) fosforiladas con tirosina y esteroidogénicas testiculares se examinaron mediante inmunotransferencia de tipo Western. Los resultados mostraron que CMC contiene TPC (39.24 ± 0.65 ug / mg de ácido de ajo), capacidades antioxidantes (FRAP = 33.08 ± 0.21 ug / mg de ácido ascórbico equivalente, IC50 de DPPH = 389.8 ± 3.20 ug / ml) y momordicina I (404.9 mg) / g CMC). La concentración de esperma en el grupo MCP80 + AVP aumentó en comparación con el grupo AVP. El nivel de testosterona en los grupos tratados con CMC aumentó significativamente. La CMC protegió el daño testicular y pudo prevenir la disminución de StAR y una expresión de proteína fosforilada de 50 kDa en los testículos tratados con AVP. En conclusión, la CMC tiene efectos antioxidantes y puede prevenir la toxicidad reproductiva en ratas machos inducidas por VPA.

Protective effect of Momordica cochinchinensis (L. ) spreng aril extract on essential testicular markers in rats induced with valproic acid / Efecto protector de Momordica cochinchinensis (L. ) extracto de aril en marcadores testiculares esenciales en ratas inducidas con ácido valproico

Valproic acid (VPA), an anti-epileptic drug, has been reported to cause male sub/infertility. Together with searching for alternative treatments, the degrees to which testosterone levels and sperm quality are decreased under VPA treatment also need to be clarified. This study aimed to investigate the protective effects of Momordica cochinchinensis (MC) aril extract containing antioxidant capacity on adverse reproductive parameters induced with VPA. Rats were divided into 6 groups (control, VPA, 200 mg kg-1 of MC only, 50, 100, 200 mg kg-1 MC+VPA, respectively, n=8 in each). Animals were pretreated with MC extract for 23 days before co-administration with VPA (500 mg kg-1, i.p.) for 10 consecutive days. All reproductive parameters including histology, and expression of androgen receptor (AR), Ki-67, tyrosine phosphorylated proteins, and steroidogenic proteins in testis were examined. The results showed that MC could prevent all reproductive parameters in VPA-treated rats. Moreover, MC+VPA groups showed significant declining of testicular histopathologies compared to VPA group. It also decreased the malondialdehyde level and changes of the testicular StAR, AR, and tyrosine phosphorylated protein expressions. In conclusion, M. cochinchinensis aril extract can prevent adverse male reproductive parameters and essential testicular proteins damages induced with VPA.

Se ha informado que el ácido valproico (VPA), un fármaco antiepiléptico, causa infertilidad masculina. Junto con la búsqueda de tratamientos alternativos, los grados a los que los niveles de testosterona y la calidad del esperma son disminuidos bajo el tratamiento de VPA también necesitan ser aclarados. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos protectores del extracto aril de Momordica cochinchinensis (MC) que contiene capacidad antioxidante sobre parámetros reproductivos adversos inducidos con VPA. Las ratas se dividieron en 6 grupos (control, VPA, 200 mg kg-1 de MC solamente, 50, 100, 200 mg kg-1 de MC + VPA, respectivamente; n = 8 en cada uno). Los animales fueron pretratados con extracto de MC durante 23 días antes de la coadministración con VPA (500 mg kg-1, i.p.) durante 10 días consecutivos. Se examinaron todos los parámetros reproductivos, incluyendo la histología, y la expresión de receptor de andrógenos (AR), Ki-67, proteínas fosforiladas con tirosina y proteínas esteroidogénicas en los testículos. Los resultados mostraron que MC podría prevenir todos los parámetros reproductivos en las ratas tratadas con VPA. Además, los grupos MC + VPA mostraron una disminución significativa de las histopatologías testiculares en comparación con el grupo VPA. También disminuyó el nivel de malondialdehído y los cambios de las expresiones testiculares de las proteínas StAR, AR y tirosina fosforiladas. En conclusión, el extracto de aril de M. cochinchinensis puede prevenir los parámetros reproductivos masculinos adversos y los daños esenciales de proteínas testiculares inducidos con VPA.

Determinación del nivel de dosis del ácido valproico e influencia de los fármacos inductores y no inductores enzimáticos en pacientes voluntarios de la ciudad de Mérida, Venezuela / Determination of valproic acid dose level and influence of enzyme-inducing and non-enzyme-inducing drugs in volunteer patients of the city of Mérida, Venezuela

Objetivo: Determinar los niveles/dosis (ND) del ácido valproico y la influencia de los fármacos inductores y no inductores enzimáticos en pacientes voluntarios de la ciudad de Mérida-Venezuela. Materiales y métodos: Se realizó un estudio experimental, observacional, prospectivo de corte transversal, en el Hospital de Mérida-Venezuela. Luego de pasar por los criterios de inclusión y exclusión, los pacientes firmaron el consentimiento informado en forma individual y voluntaria.El protocolo consistió en obtener la sangre de 88 pacientes (42 hombres y 46 mujeres) con edades entre 16 y 68 años, que sufrían de convulsiones parciales o generalizadas y que estaban recibiendo 3,97-38,04 mg/kg de ácido valproico (AVP) dos veces al día en monoterapia o en combinación con carbamacepina (CBZ), fenobarbital (PB), fenitoína (PHT), lamotrigina (LTG) y oxcarbacepina (OXC). Se tomó la muestra después de cuatro semanas de tratamiento, en condiciones de ayuno y antes de la administración del medicamento del presente día, para determinar posteriormente la concentración plasmática por medio del método de radioinmunoensayo. Con los datos de la concentración plasmática se determinó el ND. Resultados: En monoterapia con AVP se encontró que la concentración plasmática media era de 64,94 mg/l (DE 31,7) y el ND de 4,32 (DE 2,1). En combinación de AVP+CBZ+PB se obtuvo un ND de 2,31 (DE 0,06), con la combinación AVP+PB+PHT se obtuvo el ND de 2,46 (DE 0,43) y con la combinación AVP+PB+OXC se obtuvo un ND de 4,63 (DE 3,12). Conclusiones: Los fármacos administrados en forma concomitante influyen sobre la concentración plasmática y el ND del AVP en un grupo de pacientes de Mérida-Venezuela.

Objective: To determine valproic acid level/dose ratio (ND) and the influence of enzyme-inducing and non-enzymeinducing drugs in volunteer patients of the city of Mérida, Venezuela. Materials and methods: An experimental, observational, prospective, cross-sectional study was conducted at the Hospital de Mérida, Venezuela. After undergoing the inclusion and exclusion criteria process, patients signed an informed consent individually and voluntarily. The protocol consisted in collecting blood from 88 patients (42 males y 46 females) from 16 to 68 years old, who had partial or generalized seizures, and were receiving 3.97-38.04 mg/kg of valproic acid (AVP) twice a day as monotherapy or combination therapy with carbamazepine (CBZ), phenobarbital (PB), phenytoin (PHT), lamotrigine (LTG) and oxcarbazepine (OXC). A sample was taken after four weeks of treatment, in the fasting state and before the administration of the medication of the day. Afterwards, plasma concentration was determined through a radioimmunoassay method. The ND was established using the plasma concentration data. Results: AVP monotherapy showed a mean plasma concentration of 64.94 mg/l (SD 31.7) and ND of 4.32 (SD 2.1). Combination therapy with AVP+CBZ+PB showed an ND of 2.31 (SD 0.06), combination therapy with AVP+PB+PHT showed an ND of 2.46 (SD 0.43) and combination therapy with AVP+PB+OXC showed an ND of 4.63 (SD 3.12). Conclusions: The administration of concomitant drugs affected plasma concentration and AVP ND in a group of patients of the Hospital de Mérida, Venezuela.

Derrame pleural asociado al uso de ácido valproico / Pleural effusion associated with valproic acid use

Resumen Las reacciones adversas medicamentosas son ampliamente conocidas, sin embargo, existen algunas reacciones menos frecuentes que otras. El derrame pleural secundario al uso de ácido valproico, es una entidad clínica excepcional y por lo tanto difícilmente diagnosticada. Se presenta el caso de una mujer de 59 años de edad quien padece de parálisis cerebral y epilepsia; recibió manejo con ácido valproico y presento múltiples hospitalizaciones en contexto de neumonía y derrame pleural de difícil manejo, del cual no se encontró etiología infecciosa, oncológica o autoinmune. Después de observar eosinofilia en líquido pleural y en sangre, se sospechó asociación a uso de ácido valproico. Se suspendió el medicamento obteniendo resolución del derrame pleural, confirmando así esta asociación. En la literatura se han reportado muy pocos casos y hacen referencia a aquel derrame pleural de etiología no filiada que puede asociarse con eosinofilia o infiltrado linfocítico (menos frecuente) en el líquido pleural y acompañarse o no de eosinofilia sérica. En todos los reportes se ha encontrado un factor común clínicamente relevante. La resolución completa del derrame pleural al suspender la medicación.

Abstract Adverse drug reactions are widely known; however, there are some reactions less frequent than others. The pleural effusion secondary to the use of Valproic acid is an exceptional clinical entity and therefore difficult to diagnose. The case of a 59-year-old woman who suffers from cerebral palsy and epilepsy is presented. She received management with Valproic acid and presented multiple hospitalizations in the context of pneumonia and pleural effusion of difficult management. Infectious, oncological or autoimmune etiology was not found. After observing eosinophilia in pleural fluid and in blood, association with Valproic acid was suspected. The drug was discontinued obtaining resolution of the pleural effusion, thus confirming this association. In the literature, very few cases have been reported and refer to pleural effusion of non-affiliated etiology that may be associated with eosinophilia or lymphocytic infiltrate (less frequent) in the pleural fluid and with or without serum eosinophilia. A clinically relevant common factor has been found in all reports, which is the complete resolution of pleural effusion upon discontinuation of the medication.

Momordica cochinchinensis (L. ) spreng: aril extract prevents adverse reproductive parameters of male rats Induced with valproic acid / El extracto del arilo Momordica cochinchinensis (L. ) Spreng previene los parámetros reproductivos adversos inducidos con ácido valproico en ratas macho

This study aimed to investigate protective effect of Momordica cochinchinensis (MC) aril extract on adverse reproductive parameters of male rat induced with valproic acid (VPA) commonly used in treatment for antiepileptic diseases. Male Wistar rats were divided into 6 groups (control, VPA, 200 mg/kg BW of PE only, and 50, 100, 200 mg/kg BW MC+VPA, respectively). Animals were pretreated with aqueous MC extract for 23 days before co-administered with VPA induction for 10 days. At the end of experiment, all male reproductive parameters and testicular histology were examined. The results showed all doses of PE significantly protect the decrease the weights of epididymis and seminal vesicle but not of body and testicular weights. MC extract also increased sperm concentration and seminiferous tubular diameters in MC+VPA co-administrative groups. Moreover, testicular histology of MC+VPA groups showed significant declining of testicular histopathologies as compared to VPA group. It was concluded that M. Cochinchinensis aril extract can prevent adverse male reproductive parameters and testicular damage induced with VPA.

El objetivo fue investigar el efecto protector del extracto de arilo de Momordica cochinchinensis (MC) sobre los parámetros reproductivos adversos de la rata macho inducida con ácido valproico (AV) que se utiliza comúnmente en el tratamiento de enfermedades epilépticas. Las ratas se dividieron en 6 grupos (control, AV, 200 mg/kg por peso corporal de PE solamente, y 50, 100, 200 mg/kg por peso corporal MC+AV, respectivamente). Los animales fueron tratados previamente con extracto acuoso MC durante 23 días, antes de la administración de AV durante 10 días. Al término del experimento, se examinaron todos los parámetros reproductivos masculinos y la histología testicular. Los resultados indicaron que todas las dosis de PE protegen de manera significativa la disminución de los pesos de epidídimo y vesículas seminales, pero no de peso corporal y testicular. El extracto de MC también aumentó la concentración de espermatozoides y los diámetros de los túbulos seminíferos en los grupos de administración con MC+AV. Por otra parte, la histología testicular de los grupos MC+AV mostró una disminución significativa de histopatologías testiculares en comparación con el grupo AV. En conclusión, el extracto de arilo M. cochinchinensis puede prevenir la aparición de parámetros reproductivos masculinos negativos y los daños testiculares inducidos con AV.

Rol de la vitamina E en el tubo neural de embriones y fetos de ratón (Mus musculus) tratados con ácido valproico: estudio inmunohistoquímico de sonic hedgehog / Role of vitamin E in neural tube of mouse (Mus musculus) embryos and fetuses treated with valproic acid: immunohistochemical study of sonic hedgehog

Sonic hedgehog (SHH) es un morfógeno esencial para el desarrollo del tubo neural, miembros y somitos. Variaciones en su expresión pueden ocasionar alteraciones en el sistema nervioso. Esto lo producen teratógenos, como el ácido valproico (VPA), el cual aumenta las especies reactivas de oxígeno, pudiendo contrarrestarse con la administración de vitamina E (VE). Se buscó determinar la expresión de SHH en tubo neural y médula espinal en embriones y fetos de ratones expuestos a VPA, VPA + VE y VE. Se conformaron 8 grupos de ratones hembra (Mus musculus). A los 8 días post-coito (p.c.) se les administró a los grupos 1 y 5 suero fisiológico 0,3 ml; grupos 2 y 6 VPA 600 mg/kg; grupos 3 y 7 VPA 600 mg/kg + VE 200 UI/kg; grupos 4 y 8 VE 200 UI/kg, todos los tratamientos vía oral. A los 12 días p.c., se sacrificaron los grupos 1, 2, 3 y 4, y a los 17 días los restantes. Fueron fijados en solución Bouin e incluidos en paraplast. Se realizaron cortes transversales a nivel torácico. Se utilizó anticuerpo policlonal anti-SHH (Santa Cruz, H-160, conejo), dilución 1:100. Se describió la morfología de las muestras marcadas positivamente, se midió la densidad óptica integrada y porcentaje de área inmunoreactiva. La expresión de SHH fue inmunopositiva en notocorda y placa del piso del tubo neural solo en embriones de 12 días p.c. Los grupos tratados con VPA+VE y VE presentaron mayor intensidad inmunohistoquímica y porcentaje de área inmunoreactiva en comparación al grupo tratado con VPA (p 0,0001) en la placa del piso, siendo similar al grupo control. En la notocorda, la intensidad de inmunoreacción fue similar a lo demostrado en la placa del piso, con diferencias significativas (p 0,0001), pero el porcentaje de área no arrojó diferencias. Los grupos de 17 días de gestación resultaron negativos a la expresión de SHH. La vitamina E regula la expresión de SHH en tubo neural, atenuando así los efectos del VPA.

Sonic hedgehog (SHH) is an essential morphogen for the development of neural tube, members and somites. Variations in expression can cause abnormalities in the nervous system. This will produce teratogens, such as valproic acid (VPA), which increases the reactive oxygen species and can be counteracted with the administration of vitamin E (VE). We sought to determine the expression of SHH in the neural tube and spinal cord in mice embryos and fetuses exposed to VPA, VPA + VE and VE. For the study we used 8 groups of female mice (Mus musculus). At day 8 post-coitus (p.c.) the groups were administered as follows: groups 1 and 5,0.3ml saline; groups 2 and 6, VPA 600 mg/kg; groups 3 and 7, VPA 600 mg / kg + VE 200 IU/kg; groups 4 and 8, VE 200 IU/kg, all treatments were given orally. On the 12th day p.c., groups 1, 2, 3 and 4 were euthanized and the remaining groups at day 17. They were fixed in Bouin solution and included in paraplast; thoracic cross sections were performed, anti-SHH polyclonal antibody (Santa Cruz, H-160, rabbit) dilution 1:100 was used. We described morphology of the positively labeled samples and measured integrated optic density and percentage of immunoreactivearea.SHH expression was immunopositive in notochord and floor plate of the neural tube in embryos only 12 day p.c. In the groups treated with VPA + VE and VE immunohistochemistry showed greater intensity and percentage of immunoreactive area compared to those in the group treated with VPA (p0.0001) in the floor plate, being similar to the control group. In the notochord, immunoreaction intensity was similar to that shown in the floor plate, with significant differences (p 0.0001), but the percentage of area showed no differences. The groups at day 17 of gestation were negative for the expression of SHH. VE regulates expression of SHH in neural tube, thus attenuating the effects of VPA.

Efectos del tratamiento con vitamina E en el tubo neural y médula espinal en embriones y fetos de ratones Mus musculus expuestos al uso de ácido valproico / Effects of treatment with vitamin E in the neural tube and spinal cord Mus musculus mouse embryos exposed to the use of valproic acid

El ácido valproico (VPA) es el principal anticonvulsivante utilizado contra la epilepsia durante la gestación. Sin embargo, en etapas iniciales del embarazo actúa como teratógeno y ocasiona malformaciones como fisura labio-palatina, alteraciones en el desarrollo genital y espina bífida, siendo esta última la más frecuente. Esto se produce debido al aumento de especies reactivas de oxígeno, pudiendo contrarrestarse administrando vitamina E. El objetivo fue determinar si la vitamina E disminuye el daño en tubo neural y médula espinal de embriones y fetos de ratonas expuestas a VPA. Se conformaron 8 grupos de animales. A los 8 días post-fecundación se les administró a los grupos 1 y 5 suero fisiológico 0,3 mL; grupos 2 y 6 VPA 600 mg/Kg; grupos 3 y 7 VPA 600 mg/Kg y vitamina E 200 UI/Kg; grupos 4 y 8 vitamina E 200 UI/kg. A los 12 días post-fecundación, se sacrificaron los grupos 1, 2, 3 y 4, y a los 17 días los restantes grupos. Los embriones fueron procesados y teñidos con cresil violeta, observándose cortes histológicos a nivel cervical, torácico y lumbar. Los grupos tratados con vitamina E presentaron menor cantidad de neuroblastos y motoneuronas, pero de tamaño mayor en comparación al grupo tratado con VPA (p<0,05), siendo similares a los grupos controles. Al comparar el tubo neural y médula espinal en los distintos niveles (cervical, torácico y lumbar), no hubo diferencias estadísticamente significativas. La administración prenatal de vitamina E disminuye los defectos en tubo neural y médula espinal de embriones de 12 y 17 días de gestación sometidos a VPA.

Valproic Acid (VPA) is the main anticonvulsant used for epilepsy throughout the gestation period. However, when used at early stages of pregnancy, it acts as a tetarogenic agent, causing congenital malformations such as cleft-lip and/or cleft palate, abnormal genital development and spina bifida, being the latter the most frequent. This is the result of the increase of reactive oxygen species, which can be countered with the supplementation of vitamin E. The aim was determine if vitamin E minimizes the damage to the neural tube and spinal cord of mice embryos and fetuses previously exposed to VPA. Eight groups of mice were constituted. Eight days post fertilization, groups 1 and 5 were administered 0,3 ml of saline solution; groups 2 and 6 600mg/Kg of VPA, groups 3 and 7 600mg/Kg of VPA and 200UI/Kg of Vitamin E; groups 4 and 8 200 UI/Kg of Vitamin E. 12 days after fertilization, groups 1, 2, 3 and 4 were euthanized, whereas in the case of the remaining groups, the same process was performed 17 days after fertilization. The embryos were stained with cresyl violet, thus enabling the observation of histological sections at cervical, thoracic and lumbar levels. Groups supplied with vitamin E presented a lower amount of neuroblasts and motoneurons. However, these elements were bigger in size compared to the group treated with VPA (p<0,05), being these results similar to those obtained with the control groups. When comparing the neural tube and spinal cord at different levels (cervical, thoracic and lumbar), no statistically significant differences were found. It was determined that prenatal administration of vitamin E lessens the damage to the neural tube and spinal cord of mice embryos of 12 and 17 days of gestation previously exposed to VPA.